JCH：布-加綜合征模型的構(gòu)建及進(jìn)展

布-加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是各類原因引發(fā)的肝靜脈輸出道阻塞，首要體現(xiàn)為門靜脈高壓和（或）下腔靜脈高壓兩大癥候群［1-2］。過去的幾十年中，人們?cè)贐CS的醫(yī)治上獲得了較大進(jìn)展，但是，在其病因、發(fā)病體制、個(gè)人化醫(yī)治以及預(yù)后評(píng)價(jià)等方面仍存在不少爭論［3-4］。借助模型模仿疾病的病理生理流程，從而研發(fā)其發(fā)病體制、評(píng)價(jià)其醫(yī)治方式等已變成醫(yī)學(xué)科研的主要措施［1-5］。本文就BCS模型的構(gòu)建方式、各自好壞特征以及模型選取等方面進(jìn)行扼要綜述。

1 BCS的醫(yī)治

西方國家的BCS首要由肝靜脈血栓生成引發(fā)，與骨髓增殖性腫瘤、陣發(fā)性就寢性血紅蛋白尿等使血液呈高凝狀況的原因慎密有關(guān)［6-7］，而亞洲約80%的BCS是由下腔靜脈隔膜生成或節(jié)段性阻塞造成，抗凝醫(yī)治通常失效［2］。初期多以外科手術(shù)醫(yī)治為主，隨著參與醫(yī)治技術(shù)的進(jìn)步［8］，現(xiàn)在經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和血管內(nèi)支架植入術(shù)已變成臨床上多數(shù)BCS首選的醫(yī)治措施［9-10］。針對(duì)肝靜脈部分或全面梗阻的BCS患者，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)可以迅速、有效地創(chuàng)建肝內(nèi)門靜脈與肝靜脈之間的血流通路，已變成該型BCS的首要醫(yī)治方法［2,11］。外科手術(shù)在BCS的醫(yī)治中曾一度盤踞主導(dǎo)地位，針對(duì)下腔靜脈局部鈣化、肝靜脈全面閉塞及分流入口不易創(chuàng)建的患者，其仍擁有顯著優(yōu)勢(shì)［10］。

近十年來，BCS的醫(yī)治獲得了迅速成長，但針對(duì)部分疑難和頻頻復(fù)發(fā)者，臨床醫(yī)治仍面對(duì)挑釁［4］。新近的研發(fā)［12-13］提出了BCS醫(yī)治順應(yīng)證的問題，提醒該病的醫(yī)治方略仍不明確。但現(xiàn)在相關(guān)BCS的研發(fā)多偏重于臨床診治方略方面，對(duì)于其病因和發(fā)病體制的研發(fā)很少，且大多數(shù)是對(duì)西方BCS易栓原因的討論，相關(guān)亞洲BCS隔膜或節(jié)段性阻塞生成體制的研發(fā)極少［14］。

2 現(xiàn)在常見的BCS模型

多年來，人們?yōu)榻衣禕CS的病因和發(fā)病體制構(gòu)建了多種試驗(yàn)?zāi)Ｐ停酥泻锬Ｐ蛨?bào)導(dǎo)最早，但因?yàn)橹参飦須v遭到限定，未獲得全面推廣［15］?，F(xiàn)在應(yīng)用最多的是大鼠模型和犬模型，近年來也有順利制備小鼠模型的報(bào)導(dǎo)［16-22］。另外，近日還有學(xué)者［23-24］提出了BCS的計(jì)算機(jī)血流動(dòng)力學(xué)模型和電氣模型。雖然已有模型均未能完全復(fù)現(xiàn)人類BCS的一切特征，但這類模型仍可對(duì)BCS某一病理生理體制的開拓供應(yīng)有效的試驗(yàn)系統(tǒng)，詳細(xì)見表1。

2.1 猴模型

1977年，美國Maguire老師等［15］借用參與方式，自恒河猴股靜脈穿刺置入導(dǎo)絲，疏導(dǎo)導(dǎo)管至肝靜脈內(nèi)，并打針醫(yī)用黏合劑，使其與血液接觸后黏附并梗阻近心端肝靜脈，順利制備了猴BCS模型。Maguire等借用該模型觀測了不同肝靜脈梗阻后的血管造影結(jié)果，發(fā)掘當(dāng)單個(gè)肝葉靜脈梗阻時(shí)，流向的門靜脈血流減小，但其動(dòng)脈血流能夠加大；而當(dāng)一側(cè)肝葉萎縮時(shí)，加入未梗阻肝葉的門靜脈血流增加，導(dǎo)致其代償性肥大。

BCS猴模型的順利構(gòu)建證明了血管造影對(duì)BCS的診療有主要價(jià)值，并對(duì)臨床上BCS的辨別和診療的進(jìn)步起到了踴躍的推進(jìn)功效。猴模型屬于大植物模型，其解剖構(gòu)造更靠近于人類，理論上應(yīng)用于模仿BCS的病理生理進(jìn)程從而研究其病因和發(fā)病體制，評(píng)價(jià)其醫(yī)治方式等方面；但受局限其獲得途徑、本錢及倫理等原因，未獲得全面運(yùn)用。

2.2 犬模型

白殿卿等［16］優(yōu)先嘗試開腹結(jié)扎犬肝靜脈，發(fā)掘在生成門靜脈高壓后, 擴(kuò)血管的前列環(huán)素和縮血管的血栓素排泄均加大，揣測肝硬化時(shí)因?yàn)殚T體分流, 部分有毒物質(zhì)經(jīng)肝臟革除減小，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞合成前列腺素加大，造成血管擴(kuò)張，進(jìn)而進(jìn)一步導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)和體液因子的改變，順利創(chuàng)建了犬BCS模型。該模型平均在術(shù)后7 d便可顯現(xiàn)腹水，造模速率快，腹水病癥典型，應(yīng)用于BCS腹水形成體制方面的研發(fā)；但開罷休術(shù)對(duì)犬的應(yīng)激刺激過大，且肝靜脈的縮窄尺度不易掌控，須要研發(fā)者具有嫻熟的手術(shù)操控方法。

王春喜等［17］在X光機(jī)監(jiān)視下，借用參與技術(shù)將光纖導(dǎo)絲分別放入犬肝左靜脈和肝右靜脈，并用激光光凝主干肝靜脈，試驗(yàn)組犬于5個(gè)月后顯現(xiàn)嚴(yán)重肝硬化、腹水、門靜脈高壓等體現(xiàn)，構(gòu)建出了肝靜脈梗阻型BCS模型。借用激光毀壞肝靜脈內(nèi)膜，通過血栓生成、機(jī)化等使肝靜脈閉塞或嚴(yán)重局促，高度模仿了人類肝靜脈梗阻型BCS的病理生理流程，且具有操控簡潔、 創(chuàng)傷小等好處；但其對(duì)設(shè)施需要極高，且試驗(yàn)組犬僅有20%顯現(xiàn)腹水、嚴(yán)重肝硬化，40%顯現(xiàn)食管胃底靜脈曲張等BCS典型體現(xiàn)，造模順利率低。

Chen等［18］經(jīng)犬股靜脈穿刺，在血管造影疏導(dǎo)下，將帶孔的橡膠隔膜支架植入到下腔靜脈內(nèi)，試驗(yàn)組于術(shù)后1個(gè)月顯現(xiàn)肝脾大、腹壁靜脈曲張、食管胃底靜脈曲張等BCS典型體現(xiàn)，進(jìn)而順利制備了BCS模型。該模型對(duì)犬的應(yīng)激傷害小，且更適合亞洲BCS的病理生理特征；但所用隔膜支架需依據(jù)每只犬的下腔靜脈解剖特征特制而成，對(duì)試驗(yàn)設(shè)施及操控者技術(shù)的需要也愈加嚴(yán)密。

Shen等［19］在DSA疏導(dǎo)下，從犬頸外靜脈入路，將球囊導(dǎo)管置入靶肝靜脈后充氣，梗阻血流后打針硬化劑，試驗(yàn)組犬在術(shù)后4~6周顯現(xiàn)嚴(yán)重肝傷害，于術(shù)后8周修復(fù)常態(tài)；在術(shù)后4~8周大多數(shù)顯現(xiàn)了典型的腹水病癥；門靜脈壓力于術(shù)后4~6周升至最高，并于6~8周開始下落，制成了犬BCS模型。該模型牢靠、重現(xiàn)性好，應(yīng)用于BCS血管形成方面的研發(fā)；但是其雖阻斷了肝左、肝中靜脈主干，但未觀測能夠生成代償性能的剩余肝靜脈的梗阻狀況，同時(shí)也缺少血流動(dòng)力學(xué)方面的研發(fā)。

2.3 大鼠模型

荷蘭 Murad老師等［20］開腹結(jié)扎雄性成年SD大鼠下腔靜脈，試驗(yàn)組大鼠于術(shù)后2 d便顯現(xiàn)肝淤血和肝腫大，術(shù)后6周門靜脈分支數(shù)量明顯減小，并顯現(xiàn)了肝纖維化等BCS病癥，制成了大鼠BCS模型。以后，李健等［5］和Cheng等［21］分別用類似的方式制備了該模型，并用來后期的根基和臨床研發(fā)。

運(yùn)用下腔靜脈縮窄法創(chuàng)建大鼠BCS模型，試驗(yàn)植物本錢低，試驗(yàn)方式簡潔易行，并能很好地模仿急性、亞急性BCS的病理生理流程，整體能滿足BCS根基研發(fā)須要，推薦運(yùn)用于急性、亞急性BCS發(fā)病體制方面的研發(fā)；但大鼠體品質(zhì)較小，須要操控者具有嫻熟的手術(shù)方法，試驗(yàn)組存活率在81.5%~92%［5,20-21］。

2.4 小鼠模型

高兵等［22］新近選用成年雄性KM小鼠，部分結(jié)扎其肝上段下腔靜脈，試驗(yàn)組小鼠術(shù)后2周顯現(xiàn)了食欲差、腹水等體現(xiàn)；血清ALT、AST等均較對(duì)比組上升，提醒顯現(xiàn)了淤血性肝傷害；在病理上，試驗(yàn)組小鼠肝小葉中央靜脈及肝竇擴(kuò)張、肝索擺列錯(cuò)亂，順利構(gòu)建了小鼠急性BCS模型。

小鼠本錢更低且造模速率快，2周即顯現(xiàn)明顯腹水；但因?yàn)樾∈篌w品質(zhì)過小，操控難度極大，試驗(yàn)組當(dāng)天滅亡率高達(dá)30%，模型相對(duì)不安穩(wěn)，與其余模型相比不具有明顯優(yōu)勢(shì)。

2.5 CFD模型

得益于當(dāng)代醫(yī)療與工程頭腦的交叉、交融與浸透，近幾年，CFD在腦動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈粥樣硬化及其余血管疾病中已然全面運(yùn)用［25-26］。在此根基上，Cheng等［23］通過設(shè)計(jì)BCS的CFD模型，發(fā)掘隨著隔膜生成的進(jìn)展，下腔靜脈的血流速率以及血管壁的剪切力均有變化，提醒在BCS的爆發(fā)成長中血流動(dòng)力學(xué)能夠施展著極大功效。CFD模型能很好地模仿BCS血流動(dòng)力學(xué)的改變，但不可表現(xiàn)其病理進(jìn)展流程，不應(yīng)單獨(dú)運(yùn)用于BCS的研發(fā)，倡議與其余模型結(jié)合運(yùn)用。

2.6 電氣模型

法國Cazals-Hatem老師等［27］較早地研發(fā)了BCS血流動(dòng)力學(xué)改變與患者預(yù)后的關(guān)系，但是，很少有研發(fā)定量討論BCS肝臟循環(huán)的改變。在此背景下，新西蘭Ho老師等［24］創(chuàng)建了BCS肝臟循環(huán)的電氣模型，在肝右靜脈梗阻型BCS電氣模型中，觀測到隨著肝右靜脈的梗阻，肝右動(dòng)脈流量加大，驗(yàn)證了肝動(dòng)脈緩沖效應(yīng)，同時(shí)，因?yàn)橛疫呴T靜脈血流減小，左邊門靜脈血流加大，但門靜脈總流量仍會(huì)減小，作家猜想能夠因?yàn)檩^小的血管床中存在較大的阻力。

電氣模型可以模仿急性BCS患者肝臟循環(huán)的血流狀況，十足參考了肝動(dòng)脈緩沖效應(yīng)，并可捕獲到BCS模型肝臟循環(huán)的細(xì)微改變；但是，其不能模仿亞洲國家更易顯現(xiàn)的下腔靜脈梗阻型BCS患者肝臟循環(huán)的改變，也忽視了慢性BCS患者側(cè)支循環(huán)的代償功效，況且與臨床上多普勒超聲結(jié)果并非非常吻合，現(xiàn)階段并非非常應(yīng)用于BCS的臨床研發(fā)［28］。

3 現(xiàn)有BCS模型的不夠

值得指出的是，大多數(shù)的BCS起病藏匿，進(jìn)展遲鈍，極個(gè)別展現(xiàn)急性發(fā)病進(jìn)程［3］。但是，當(dāng)下順利構(gòu)建的BCS模型全是急性、亞急性模型，它們雖部分模仿了急性、亞急性BCS的病理生理變化，但不能闡明臨床上更多見的慢性BCS的發(fā)病體制，其數(shù)年甚至數(shù)十年的病史展現(xiàn)肝淤血-肝纖維化-肝硬化-肝癌的動(dòng)態(tài)蛻變特點(diǎn)。另外，持久的肝后性門靜脈高壓會(huì)使得胸腹腔展現(xiàn)全面的側(cè)支循環(huán)網(wǎng)絡(luò)，這對(duì)構(gòu)建更適合慢性BCS病理生理流程的試驗(yàn)?zāi)Ｐ吞岢隽诵碌奶翎叀?/p>

現(xiàn)在人們應(yīng)用最全面的莫過于開腹結(jié)扎大鼠下腔靜脈所制備的急性BCS模型，實(shí)則驗(yàn)植物便宜易得，操控簡捷且建模周期短；但其屬于小植物模型，大鼠生命力相對(duì)弱，手術(shù)耐受性較差，術(shù)后評(píng)價(jià)易顯現(xiàn)誤差。另外，大鼠肝臟再生本領(lǐng)強(qiáng)且沒有膽囊，生理及解剖構(gòu)造的差別使其不能很好地模仿人類BCS的病理生理進(jìn)程，能夠會(huì)減低模型的實(shí)用價(jià)值。

4 總結(jié)和預(yù)測

綜上所述，試驗(yàn)?zāi)Ｐ褪茄邪l(fā)BCS病因、發(fā)病體制和個(gè)人化醫(yī)治等的根基，不同型號(hào)BCS模型的構(gòu)建方式和用處大相徑庭，因而生命力很強(qiáng)、手術(shù)耐受，選取適合的試驗(yàn)?zāi)Ｐ歪槍?duì)BCS的研發(fā)尤為主要。綜合解析各類BCS模型，犬因具有性好以及模型擬人度高等優(yōu)勢(shì)，愈加應(yīng)用于BCS的根基及臨床研發(fā)。但是，現(xiàn)有的BCS模型與人們的預(yù)料目的仍存在較大差異，在將來構(gòu)建更適合國內(nèi)BCS患者病理生理流程的模型將更有利于揭露BCS爆發(fā)成長確實(shí)切體制，為BCS的精確醫(yī)治供應(yīng)更有價(jià)值的試驗(yàn)根據(jù)。

過去的20年中，在肝臟病顧問、放射科顧問、外科醫(yī)師等一同盡力下，順利構(gòu)建了多種BCS模型，對(duì)人們研發(fā)BCS的病因和發(fā)病體制起到了踴躍的推進(jìn)功效，特別是近兩年提出的CFD模型和電氣模型，將當(dāng)代計(jì)算機(jī)科學(xué)進(jìn)展運(yùn)用于BCS的體制研發(fā)，對(duì)說明BCS患者體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)和肝臟循環(huán)的改變擁有主要功效。隨著醫(yī)工交叉的深度交融和血管參與技術(shù)的迅猛成長，將來更適合人類BCS病理生理特征、術(shù)后更易觀測和評(píng)估的慢性BCS大植物模型將為BCS的研發(fā)帶來新的沖破。

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引證本文：王立博, 孫玉嶺. 布-加綜合征模型的構(gòu)建及進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2020, 36(4): 908-911.